B證申報流程優(yōu)化、免提交受托方GMP證明！

　　各省之間的批文流動活力已在政策層面點燃。

 

　　從5月中旬開始，至今已有安徽、四川、河北與山西4省發(fā)布有利于藥品批文流入的相關(guān)政策。

 

　　5月12日，《安徽省藥品監(jiān)督管理局關(guān)于落實“一改兩為”持續(xù)優(yōu)化行政審批的若干舉措（征求意見稿）》發(fā)布，優(yōu)化藥品上市許可持有人變更或在研品種注冊現(xiàn)有流程。

 

　　5月30日，四川發(fā)布《關(guān)于進一步促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的若干措施（試行）（征求意見稿）》，簡化GMP符合性檢查的流程。

 

　　5月31日，河北發(fā)布《關(guān)于進一步支持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》，成為首個正式優(yōu)化藥品上市許可持有人變更或在研品種注冊流程的省份。

 

　　6月10日起，山西發(fā)布的《全力促進市場主體倍增助推醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干措施》正式施行，《藥品生產(chǎn)許可證》 （B證和C證）可采取附條件批準方式。

 

 

　　B證，即藥品上市許可持有人委托他人生產(chǎn)的情形下需要取得的生產(chǎn)許可證類型。對于B證申報，安徽、河北和山西都帶來了簡化的政策利好。

 

　　河北規(guī)定“企業(yè)申請B類藥品生產(chǎn)許可證用于境內(nèi)持有人變更或在研品種注冊的，可免于提交受托方所在省藥品監(jiān)管部門出具的同意受托生產(chǎn)意見”。

 

　　而安徽則在“吸引外省優(yōu)質(zhì)中藥品種向安徽集聚”提到，對安徽省企業(yè)擬受讓外省已上市中藥品種，在辦理B類藥品生產(chǎn)許可時免于提交轉(zhuǎn)出方所在地省局出具的同意受托意見。

 

　　山西B證和C證（C證代表接受藥品批文擁有者或藥品上市許可持有人委托、生產(chǎn)該品種藥品的企業(yè)）在藥品注冊時可采取附條件批準方式，也相對簡化了流程。

 

　　相較之下，河北可適用的范圍更廣并且更方便，包括境內(nèi)持有人變更和在研品種注冊；安徽僅涉及上市中藥品種和在研品種。山西則仍需要受托方所在省藥品監(jiān)管部門出具的同意受托生產(chǎn)意見，遇到一些不鼓勵批文對省外轉(zhuǎn)讓的省份預計會有阻力。

 

　　隨著河北和安徽政策的發(fā)布，預計近期各省會根據(jù)自己的需求發(fā)布有針對性的政策。吸引產(chǎn)品批文和受托生產(chǎn)落地至自己的省份，如果該產(chǎn)品成功商業(yè)化會帶來利潤，所以大部分省份將放開適應范圍。

 

　　目前上市許可持有人變更的前置條件，是擬受讓省份的B證。此前，不少省份要求受托方先出C證才肯出B證，卻沒有考慮到受托方（即批文的賣方）大部分賣批文的原因是連生產(chǎn)線都沒有，也沒有相關(guān)的GMP認證，在這樣的背景下，受托方所在的省份出C證實在是強人所難。

 

　　河北擬不再要求受托方省局出具同意受托意見的新規(guī)，大大減少了B證辦理的工作量。

 

　　預計未來各省藥監(jiān)局將更關(guān)注于上市許可持有人的管理，特別是B證體系的現(xiàn)場核查。

 

 

　　另一個利好是，受托方的GMP符合性檢查證明資料在各種流程上的免于提交。

 

　　河北規(guī)定，對于境內(nèi)持有人變更或在研品種注冊的品種，如受托方已取得轉(zhuǎn)出品種或在研品種對應劑型生產(chǎn)范圍的，可免于提交通過藥品GMP符合性檢查的證明資料。

 

　　安徽在“支持研發(fā)型藥品上市許可持有人發(fā)展”提到，對擬通過藥品批準文號轉(zhuǎn)讓而辦理B類藥品生產(chǎn)許可的企業(yè)，如轉(zhuǎn)出方的藥品生產(chǎn)許可證上已有轉(zhuǎn)出品種對應劑型的生產(chǎn)范圍，免于提交通過GMP符合性檢查的證明資料；對于非首次申請，可基于風險原則實施書面檢查，免于現(xiàn)場檢查。在“優(yōu)質(zhì)中藥品種的轉(zhuǎn)讓”提到，如轉(zhuǎn)出方藥品生產(chǎn)許可證上已有轉(zhuǎn)出品種對應劑型的生產(chǎn)范圍，免于提交通過GMP符合性檢查的證明資料。

 

　　四川規(guī)定GMP符合性檢查的缺陷整改報告由技術(shù)審評機構(gòu)直接進行審核，基于風險評估組織現(xiàn)場復核。將符合委托檢驗范圍和條件的委托檢驗事項由事前備案優(yōu)化為事后報告。

 

　　安徽和河北的規(guī)定，有利于吸引已經(jīng)沒有產(chǎn)品線但生產(chǎn)范圍保留的產(chǎn)品批文的轉(zhuǎn)讓至自己的省份。

 

 

　　此外，一些新規(guī)將促進一批長期未生產(chǎn)的“休眠”產(chǎn)品復產(chǎn)。

 

　　因藥品批準上市后長期未生產(chǎn)等原因，導致生產(chǎn)場地變更前后質(zhì)量對比研究無法開展的化學藥品，河北規(guī)定持有人可選擇原研產(chǎn)品、仿制藥參比制劑為對照開展質(zhì)量對比研究。安徽也有類似規(guī)定，只是對照品有所不同，選用原研產(chǎn)品或通過一致性評價的品種。

 

　　這利好于有參比制劑的化學藥產(chǎn)品，包括有原研產(chǎn)品或通過一致性評價的品種。無參比制劑的化學藥品的復產(chǎn)預計有難度。

 

　　對于中藥獨家品種或獨家生產(chǎn)品種確實無法開展對比研究的，經(jīng)風險評估無安全隱患的情況，河北和安徽都免除提交變更前后質(zhì)量對比研究材料。這利好于沒有風險的（特別是沒有毒性的藥材）長期沒生產(chǎn)的中藥獨家產(chǎn)品。預計此類產(chǎn)品的批文將翻一番。

 

　　山西和四川暫無相關(guān)政策。而想激活獨家休眠中藥產(chǎn)品的省份，預計會發(fā)布類似的法規(guī)。

 

 

 

　　B證申報流程優(yōu)化，意味著3個月左右就能完成一個產(chǎn)品的上市許可持有人變更。這是否意味著省局對批文轉(zhuǎn)讓“放水”呢？當然不是！

 

　　事實上，對于批文的管理，省局將重點放在了上市許可持有人變更后新的上市許可持有人是否能履行職責。

 

 

　　對于長期沒有生產(chǎn)的“休眠”產(chǎn)品的再注冊，安徽有新要求：“五年未生產(chǎn)”藥品申請再注冊的，如該藥品劑型與企業(yè)《藥品生產(chǎn)許可證》生產(chǎn)范圍不符或暫未確定受托生產(chǎn)企業(yè)，持有人應提供增加生產(chǎn)范圍或明確受托生產(chǎn)企業(yè)的計劃，并承諾在下次藥品再注冊前完成。符合條件的予以再注冊，并在藥品再注冊批準通知書中載明應繼續(xù)完成的工作內(nèi)容和時限要求。

 

　　藥品再注冊批件中載明為“長期未生產(chǎn)”的品種恢復生產(chǎn)前發(fā)生藥品生產(chǎn)場地變更的，如確因企業(yè)整體搬遷等客觀原因?qū)е挛茨茉谛律a(chǎn)場地完成變更研究的，持有人在向省局提交品種變更藥品生產(chǎn)場地申請時可以豁免提交變更研究材料；但持有人提交恢復生產(chǎn)申請前應按相關(guān)變更技術(shù)指導原則要求完成變更研究、評估和必要的驗證工作，符合再注冊審批相關(guān)要求，并提交變更研究材料，省局一并開展現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評。涉及重大變更的，應先報經(jīng)國家藥監(jiān)局藥品審評中心批準。

 

　　這意味著5年后如果沒有恢復生產(chǎn)，安徽的“休眠”產(chǎn)品批文有可能作廢。并且，無論轉(zhuǎn)了多少手，再注冊要求的研究必須完成才能恢復生產(chǎn)，這增加了恢復生產(chǎn)的難度，有可能影響到那些一直因為各種難以攻克的問題未能復產(chǎn)的批文。

 

　　此外，之前困擾各省的“申請藥品委托生產(chǎn)（增加生產(chǎn)地址）涉及藥品再注冊為長期未生產(chǎn)品種能否同步進行”這個問題，安徽（征求意見稿）、山西和河北基本明確了持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)可同步提出藥品委托生產(chǎn)申請和恢復生產(chǎn)申請，現(xiàn)場檢查、注冊檢驗、委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查合并進行。

 

 

　　值得注意的是，持有人變更后可能要面對嚴格的GMP符合性檢查。

 

　　河北要求，對于境內(nèi)持有人變更或在研品種注冊的品種，獲得持有人變更批件或藥品注冊證書后，持有人及其受托生產(chǎn)企業(yè)通過藥品GMP符合性檢查且產(chǎn)品符合放行要求的，可上市銷售。

 

　　對尚未取得藥品批準文號的新藥和通過仿制藥一致性評價的藥品，優(yōu)先安排藥品GMP符合性檢查，需進行注冊現(xiàn)場核查的合并進行。

 

　　對已取得藥品批準文號的仿制藥、已完成藥品上市許可持有人變更且品種生產(chǎn)線未發(fā)生實質(zhì)性改變的藥品，其所在生產(chǎn)線1年內(nèi)已通過藥品GMP符合性檢查，且處于正常生產(chǎn)狀態(tài)的，依法并基于風險管理原則，經(jīng)綜合評定后，可免于生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，高風險品種、特殊復雜劑型、國家政策明確要求的品種除外。

 

　　安徽則要求研發(fā)型藥品上市許可持有人轉(zhuǎn)讓的藥品，在變更后持有人及受托生產(chǎn)企業(yè)均通過GMP符合性檢查，符合放行要求后，方可生產(chǎn)上市銷售；外省優(yōu)質(zhì)中藥品種引進方面，安徽省企業(yè)獲批成為藥品品種的持有人后，優(yōu)先安排GMP符合性檢查。對于后續(xù)將品種轉(zhuǎn)入安徽省生產(chǎn)的，并聯(lián)（合并）實施藥品生產(chǎn)許可現(xiàn)場檢查、注冊核查和GMP符合性檢查等。

 

　　綜上，上市許可持有人變更獲批后的GMP符合性檢查，預計會非常嚴格。高風險品種、特殊復雜劑型、國家政策明確要求的品種（即麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學品等有其他特殊管理規(guī)定藥品的注冊申請）預計將享受不到政策優(yōu)待，反而是從嚴監(jiān)控的目標。

 

 

　　預計各省的簡化藥品轉(zhuǎn)讓和委托生產(chǎn)的流程會陸續(xù)發(fā)布。各省通過政策吸引產(chǎn)品落地，搶批文大戰(zhàn)預計將在兩年內(nèi)打起來，下一步就要看MAH落地的稅收政策和各地企業(yè)的批文購買力了。

 

　　對于轉(zhuǎn)讓的批文，省局GMP符合性檢查從嚴。這對此前沒有生產(chǎn)基礎（特別是研發(fā)型）的上市許可持有人來說是一個門檻，因各種問題沒有復產(chǎn)的批文將受到挑戰(zhàn)。