賽諾菲等MNC全面開(kāi)戰(zhàn) 百億歐元重磅遭圍堵？

　　輝瑞（Pfizer）日前宣布美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Cibinqo（abrocitinib）上市，用于治療患有復(fù)發(fā)性中度至重度特應(yīng)性皮炎（AD）的成人患者。幾乎同期，艾伯維發(fā)布公告，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Rinvoq（Upadacitinib）用于治療12歲及以上中重度特應(yīng)性皮炎的成人和12歲及以上的青少年患者。

 

　　2022年開(kāi)年，兩款A(yù)D藥物相繼獲批，或讓細(xì)分領(lǐng)域風(fēng)光無(wú)兩的Dupixent（中文商品名：達(dá)必妥）感受到潛在的競(jìng)爭(zhēng)壓力。事實(shí)上，自2017年3月底獲批上市以來(lái)，賽諾菲/再生元（Regeneron）全力推動(dòng)Dupixent的商業(yè)化和新適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)，讓這款2型炎癥治療的重磅藥物銷(xiāo)售額不斷接近“百億歐元”目標(biāo)，而巨大的市場(chǎng)空間也吸引了越來(lái)越多的競(jìng)爭(zhēng)者入場(chǎng)。

 

 

 

　　AD是一種以皮膚炎癥和皮膚屏障缺陷為特征的慢性皮膚病，其特征是皮膚紅斑、瘙癢、硬化/丘疹形成、滲液/結(jié)痂。該病是一種嚴(yán)重的、不可預(yù)測(cè)的、通常會(huì)使人衰弱的皮膚疾病，會(huì)對(duì)患者及其家屬的日常生活產(chǎn)生重大影響。AD是最常見(jiàn)的、慢性、復(fù)發(fā)性兒童皮膚病之一，影響全世界高達(dá)10%的成人和高達(dá)20%的兒童。

 

　　面對(duì)AD市場(chǎng)的巨大藍(lán)海，Dupixent縱身一躍，引發(fā)后來(lái)者們蜂擁而至，尤其以JAK抑制劑為代表的產(chǎn)品是不容忽視的存在。其中，輝瑞的Cibinqo（abrocitinib）備受行業(yè)關(guān)注。

 

　　Cibinqo的活性藥物成分為abrocitinib，這是一種口服小分子，可選擇性地抑制Janus激酶1（JAK1）。抑制JAK1被認(rèn)為可調(diào)節(jié)多種參與AD病理生理過(guò)程的細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）。在此之前，該藥已在歐盟、英國(guó)、日本、韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū)獲得上市許可。

 

　　美國(guó)FDA的批準(zhǔn)是基于5項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的結(jié)果，其中3項(xiàng)為隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于評(píng)估其安全性和療效；另外2項(xiàng)試驗(yàn)用于評(píng)估該藥物的安全性。綜合起來(lái)，這些試驗(yàn)一共招募了超過(guò)1600名患者。在試驗(yàn)中，Cibinqo展現(xiàn)出持續(xù)的安全性特征，在皮膚清潔程度、疾病程度、疾病嚴(yán)重性上均有明顯改善，且能在治療的兩周后快速緩解瘙癢。

 

　　值得關(guān)注的是，去年8月，輝瑞公布了“頭對(duì)頭”Ⅲ期JADE DARE（B7451050）研究結(jié)果，該研究在接受背景局部療法的中度至重度AD成人患者中開(kāi)展，將Cibinqo（200mg，口服，每日一次）與Dupixent（300mg，皮下注射，每2周一次）進(jìn)行了直接對(duì)比。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與活性對(duì)照藥物相比，Cibinqo在每個(gè)評(píng)估的療效指標(biāo)上均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性，并且具有與既往研究一致的安全性特征。

 

　　直接“頭對(duì)頭”用臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)Dupixent的還有艾伯維的JAK抑制劑Rinvoq（upadacitinib）。Rinvoq是一種口服、每日一次的、選擇性、可逆性JAK抑制劑，此前在美國(guó)，Rinvoq已被批準(zhǔn)用于治療對(duì)甲氨蝶呤（MTX）應(yīng)答不足或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）成人患者。

 

　　在“頭對(duì)頭”Ⅲ期Heads Up研究（NCT03738397）中，評(píng)估了Rinvoq（30mg，口服，每日一次）與Dupixent（300mg，皮下注射，每周一次）作為單藥療法的療效和安全性。結(jié)果顯示，Rinvoq與Dupixent相比在主要終點(diǎn)和全部次要終點(diǎn)方面均表現(xiàn)出療效優(yōu)勢(shì)；與Dupixent相比，Rinvoq起效更快，患者在治療1周內(nèi)瘙癢減輕、2周后皮損清除改善、治療16周后有更高比例的患者實(shí)現(xiàn)高水平的皮損清除。

 

　　市場(chǎng)對(duì)于JAK抑制劑的市場(chǎng)前景充滿(mǎn)期待。業(yè)內(nèi)人士表示，JAK抑制劑作為小分子藥物，在免疫炎癥領(lǐng)域的應(yīng)用前景廣闊，Rinvoq與艾伯維的另一款單抗抗炎藥Skyrizi銷(xiāo)售正在快速放量，現(xiàn)在已經(jīng)能夠彌補(bǔ)Humira（修美樂(lè)）遭遇生物類(lèi)似藥沖擊帶來(lái)的銷(xiāo)售損失；輝瑞在新冠疫苗市場(chǎng)紅利退散后，Cibinqo也有望成為新一代的核心品種，并連同Xeljanz（枸櫞酸托法替布），輝瑞已在細(xì)分領(lǐng)域押下重注。

 

 

 

　　單只藥品能達(dá)到“百億歐元”的年銷(xiāo)售額絕對(duì)是一個(gè)里程碑式的商業(yè)成就，這不僅需要藥物本身的創(chuàng)新突破，還需要持續(xù)拓展的適應(yīng)癥，以支持放量擴(kuò)大的臨床需求。在2019年韓保羅（Paul Hudson）上任賽諾菲首席執(zhí)行官以來(lái)，Dupixent一直被置于公司商業(yè)化前沿和戰(zhàn)略中心地位。

 

　　由于在特應(yīng)性皮炎方面的市場(chǎng)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，加上在哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉方面的適應(yīng)癥拓展，Dupixent圍繞2型炎癥疾病持續(xù)延伸，銷(xiāo)售額也在穩(wěn)步增長(zhǎng)。2021年前9個(gè)月，Dupixent的全球收入已經(jīng)超過(guò)44億美元，隨著慢性自發(fā)性蕁麻疹、結(jié)節(jié)性癢疹、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎以及嬰幼兒特應(yīng)性皮炎的積極數(shù)據(jù)出爐，Dupixent未來(lái)的新適應(yīng)癥前景一直被行業(yè)關(guān)注。

 

　　然而，先發(fā)優(yōu)勢(shì)也意味著必須面對(duì)競(jìng)品帶來(lái)的巨大壓力。近年來(lái)，特應(yīng)性皮炎臨床和基礎(chǔ)研究的顯著進(jìn)展，為其病理機(jī)制提供了更詳細(xì)的了解，極大推動(dòng)了新型藥物制劑開(kāi)發(fā)進(jìn)入空前繁榮的嶄新階段，新藥獲批上市勢(shì)必加劇該領(lǐng)域的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

 

　　此前，美國(guó)FDA對(duì)于JAK抑制劑在藥物安全性方面給予了高度重視，延遲了輝瑞Cibinqo、艾伯維Rinvoq、禮來(lái)Olumiant（巴瑞替尼）的AD適應(yīng)癥審評(píng)。如今，輝瑞和艾伯維的藥物相繼獲批，禮來(lái)的產(chǎn)品此前已經(jīng)在歐盟獲批，日本煙草和Torii Pharmaceutical研發(fā)的局部外用制劑Corectim（delgocitinib）也在日本獲批，JAK抑制劑藥物在AD領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)始大展拳腳。

 

　　除此之外，在生物制劑方面，緊隨Dupixent的步伐，利奧制藥的Adtralza（tralokinumab）已在歐盟獲批用于治療特應(yīng)性皮炎，該藥是全球首個(gè)特異性靶向IL-13的獲批治療特應(yīng)性皮炎的單抗。禮來(lái)正在開(kāi)發(fā)的lebrikizumab也是一款靶向IL-13的單抗藥物，兩項(xiàng)關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)ADvocate 1和ADvocate 2達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，該藥使超過(guò)一半的中度至重度特應(yīng)性皮炎患者的皮膚癥狀改善至少75%。

 

　　除了特應(yīng)性皮炎，2型炎癥治療藥物可謂“群狼環(huán)伺”，在過(guò)敏性哮喘、鼻竇炎伴鼻息肉等其它疾病領(lǐng)域，Dupixent的臨床適應(yīng)癥拓展，已經(jīng)與諾華的malizumab（奧馬珠單抗）、葛蘭素史克（GSK）的Mepolizumab（美泊利珠單抗）等藥物“狹路相逢”。

 

 

 

　　在2型炎癥疾病治療領(lǐng)域，如果說(shuō)全球市場(chǎng)是跨國(guó)藥企的主戰(zhàn)場(chǎng)，在中國(guó)市場(chǎng)，圍繞仿制藥/生物類(lèi)似藥以及創(chuàng)新藥，無(wú)論是小分子JAK抑制劑還是大分子單抗藥物，疊加集中采購(gòu)和醫(yī)保談判帶來(lái)的降價(jià)壓力，細(xì)分領(lǐng)域的研發(fā)與競(jìng)爭(zhēng)則更趨復(fù)雜。

 

　　事實(shí)上，從跨國(guó)藥企的研發(fā)布局和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中不難看出，細(xì)胞因子在炎癥和免疫疾病的發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用，針對(duì)這些明確的藥物作用靶點(diǎn)，本土企業(yè)靶向這些細(xì)胞因子的藥物研發(fā)同樣熱火朝天。

 

　　以JAK抑制劑為例，較早上市的3款JAK抑制劑蘆可替尼、托法替布和巴瑞替尼都已經(jīng)在中國(guó)獲批，并且都在積極豐富更多適應(yīng)癥的申報(bào)。本土企業(yè)同樣快速反應(yīng)，伴隨正大天晴成功完成托法替布在中國(guó)的專(zhuān)利挑戰(zhàn)，正大天晴、齊魯制藥、科倫藥業(yè)、揚(yáng)子江藥業(yè)和先聲東元等企業(yè)已經(jīng)獲批仿制藥。

 

　　2020年8月，第三批全國(guó)藥品集中采購(gòu)中選結(jié)果公布，除揚(yáng)子江藥業(yè)的產(chǎn)品，其余4款枸櫞酸托法替布片（5mg）國(guó)產(chǎn)仿制藥中選，價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈。此外，恒瑞醫(yī)藥、科倫藥業(yè)、海正藥業(yè)、澤璟生物等企業(yè)快速推進(jìn)JAK抑制劑新藥研發(fā)，這將進(jìn)一步增加細(xì)分領(lǐng)域的價(jià)格下行壓力。

 

　　在大分子單克隆抗體方面，近年來(lái)中國(guó)生物醫(yī)藥創(chuàng)新蓬勃發(fā)展，Dupixent激活的AD市場(chǎng)需求，吸引了一大批生物醫(yī)藥企業(yè)fast-follow，圍繞JAK、PDE4、IL-4R、IL-13、IL-31R等靶點(diǎn)，本土企業(yè)布局較多，康方生物、荃信生物、綠葉制藥/山東博安、康乃德、康諾亞、三生國(guó)建等企業(yè)的研發(fā)進(jìn)展值得關(guān)注。

 

　　分析人士指出，隨著新適應(yīng)癥拓展，用藥人群擴(kuò)大，藥物可及性和負(fù)擔(dān)性改善，Dupixent“百億歐元”的銷(xiāo)售目標(biāo)近在咫尺，甚至有行業(yè)研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為Dupixent的銷(xiāo)售峰值還可以進(jìn)一步上調(diào)。然而，潛力市場(chǎng)正在吸引競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手加快資源投入的腳步，力求分割2型炎癥治療藥物的市場(chǎng)份額。