纈沙坦事件持續(xù)發(fā)酵，全球范圍內(nèi)尚無(wú)確定標(biāo)準(zhǔn)

　　醫(yī)藥網(wǎng)8月13日訊　繼前段時(shí)間華海藥業(yè)纈沙坦原料藥事件后，珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦原料藥又遭到韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣媒體質(zhì)疑。8月7日，海外媒體也曝出了關(guān)于“韓國(guó)降壓藥檢出致癌物，原料來(lái)自珠海廠(chǎng)商”的報(bào)道。報(bào)道稱(chēng)，這是又一中國(guó)制藥原料被檢出含有致癌物。事實(shí)是否如此？

 

　　針對(duì)此事件，珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)潤(rùn)都制藥）昨日發(fā)出澄清公告。

 

　　公告表明：“我公司從未在韓國(guó)注冊(cè)Valsartan（纈沙坦）原料藥，亦未向韓國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售過(guò)纈沙坦原料藥。公司按合同要求僅向韓國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售纈沙坦原料藥的原材料（即原料粗品），韓國(guó)企業(yè)必須經(jīng)過(guò)后續(xù)的生產(chǎn)工序（尚無(wú)法得知該公司在韓國(guó)注冊(cè)的工藝），最終生產(chǎn)出纈沙坦原料藥上市銷(xiāo)售。”

 

　　潤(rùn)都制藥是韓國(guó)某原料藥生產(chǎn)企業(yè)的原料粗品供應(yīng)商。據(jù)韓國(guó)食品醫(yī)藥安全廳（MFDS）8月6日公布的消息，韓國(guó)官方實(shí)際抽查檢測(cè)的樣品為韓國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥，并非抽檢潤(rùn)都制藥的原料粗品。

 

　　潤(rùn)都制藥相關(guān)負(fù)責(zé)人認(rèn)為，報(bào)道中宣稱(chēng)的內(nèi)容“這是又一中國(guó)制藥原料被檢出含有致癌物”嚴(yán)重失實(shí)，誤導(dǎo)社會(huì)公眾。

 

 

　　采訪(fǎng)中，記者了解到，纈沙坦原料藥事件在臺(tái)灣地區(qū)也在持續(xù)發(fā)酵。起因在于，8月2日，臺(tái)灣地區(qū)監(jiān)管部門(mén)新公布了N-二甲基亞硝胺（以下簡(jiǎn)稱(chēng)NDMA）雜質(zhì)限度值（不得超過(guò)0.1ppm）。考慮到臺(tái)灣尚有輸入其它來(lái)源的纈沙坦原料藥，“臺(tái)灣食藥署”進(jìn)行了全面排查，華海藥業(yè)、天宇股份、潤(rùn)都制藥等多家企業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥被檢出NDMA不純物。

 

　　考慮到產(chǎn)品的安全性問(wèn)題，目前，生達(dá)制藥公司決定自主預(yù)防性下架回收含有該成分的四項(xiàng)藥品，暫時(shí)停止上述藥品生產(chǎn)。

 

　　據(jù)了解，潤(rùn)都制藥銷(xiāo)售給生達(dá)制藥公司纈沙坦的生產(chǎn)工藝于2014年獲得臺(tái)灣地區(qū)“食藥署”批準(zhǔn)。

 

　　潤(rùn)都制藥發(fā)布的公告稱(chēng)，“截至2018年8月2日，我公司銷(xiāo)售給生達(dá)制藥公司的纈沙坦原料藥，按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)合格后才用于纈沙坦制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)。至于纈沙坦中含有極微量的NDMA雜質(zhì)，經(jīng)調(diào)查，該雜質(zhì)系纈沙坦生產(chǎn)工藝產(chǎn)生的固有雜質(zhì)，含量極微，且就業(yè)內(nèi)采用的相同生產(chǎn)工藝而言，具有共性。”

 

　　另外，事件發(fā)生后，潤(rùn)都制藥對(duì)公司生產(chǎn)的373批次纈沙坦原料進(jìn)行了自檢，檢驗(yàn)方法的定量限為0.08ppm【（定量限：可以準(zhǔn)確檢驗(yàn)出的 NDMA 最低量），該數(shù)值遠(yuǎn)低于EMA 暫定參考限定值 0.3ppm】，同時(shí)委托第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)抽取了連續(xù)3個(gè)批次送檢，結(jié)果均低于限定值0.3ppm。

 

 

　　實(shí)際上，NDMA是華海藥業(yè)在對(duì)纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)并檢定出來(lái)的一未知雜質(zhì)。NDMA是按照現(xiàn)行注冊(cè)工藝生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的意料之外的微量雜質(zhì)。在華海制藥纈沙坦原料藥事件發(fā)生之前，全球各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均未對(duì)該雜質(zhì)提出過(guò)檢測(cè)要求。

 

　　據(jù)了解，關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的控制指南“ICH M7”2010年被 ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)） 管理委員會(huì)正式提出，于2013年定稿，這才逐步引起醫(yī)藥業(yè)的重視。今年7月11日，華海藥業(yè)收到 EMA 所屬機(jī)構(gòu)歐洲藥典委員會(huì)（EDQM）的技術(shù)交流函件，表示會(huì)對(duì) NDMA 雜質(zhì)的毒性進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估。

 

　　目前，按照 ICHM7的要求，將纈沙坦中該雜質(zhì)的可接受限度指標(biāo)暫定為0.3ppm，由于 EMA 尚在進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估研究，尚未確定最終的可接受限度指標(biāo)。7月29日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布信息，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于 EMA 暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg 纈沙坦計(jì)算）。8月6日，韓國(guó)發(fā)布了纈沙坦中NDMA限度標(biāo)準(zhǔn)，也為0.3ppm。

 

　　藥物中未知雜質(zhì)能否檢出主要依賴(lài)于人類(lèi)的認(rèn)知水平，以及檢測(cè)手段的發(fā)展水平，而對(duì)基因毒性雜質(zhì)的研究是一個(gè)逐漸深入的過(guò)程。

 

　　華海藥業(yè)在日前發(fā)布的公告中也指出，關(guān)于纈沙坦原料藥從最初的疊氮?dú)埩粞芯?，到后期的溴化物系列雜質(zhì)的殘留研究，再到NDMA 的發(fā)現(xiàn)和檢定，鑒于當(dāng)時(shí)的研究和認(rèn)知水平，基因毒性雜質(zhì)研究是根據(jù)潛在基因毒性警示結(jié)構(gòu)指南開(kāi)展的，在起始物料、中間體、主成分、主反應(yīng)副產(chǎn)物及直接使用的試劑這條主線(xiàn)上使用業(yè)界通行的排查、檢測(cè)手段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制。

 

　　另外，由于NDMA是工藝過(guò)程產(chǎn)生的，且在產(chǎn)品中殘留量極微，按照當(dāng)時(shí)注冊(cè)批準(zhǔn)的分析方法無(wú)法檢出，也就無(wú)法對(duì)該基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行針對(duì)性的控制。因此，NDMA 這個(gè)雜質(zhì)是隨著產(chǎn)品科學(xué)認(rèn)知深入、科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及檢測(cè)手段的提升而新發(fā)現(xiàn)的。