從赫賽汀供不應(yīng)求看國內(nèi)靶向HER2單抗藥物的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)力和市場(chǎng)前景

　　醫(yī)藥網(wǎng)8月10日訊　今年3月開始，羅氏公司的抗腫瘤藥赫賽汀在國內(nèi)多家醫(yī)院出現(xiàn)斷貨情況。羅氏公司表示，其已經(jīng)向國家藥監(jiān)局申請(qǐng)，將供給中國市場(chǎng)的赫賽汀的生產(chǎn)基地進(jìn)行轉(zhuǎn)移以提高產(chǎn)能，解決藥荒。

 

　　筆者認(rèn)為，不論是產(chǎn)能問題還是產(chǎn)品調(diào)配問題，或是其他環(huán)節(jié)的問題，赫賽汀斷貨至少反映了一個(gè)問題，那就是——被支付能力所壓制的市場(chǎng)需求。

 

　　這里，筆者借赫賽汀缺貨這一話題，對(duì)國內(nèi)靶向HER2的單克隆抗體藥物的研發(fā)現(xiàn)狀和布局情況進(jìn)行梳理，并對(duì)國內(nèi)未來幾年的市場(chǎng)狀況逐一展望。

 

 

　　目前全球已經(jīng)上市的3個(gè)靶向HER2單克隆抗體原研藥（Herceptin、Perjeta和Kadcyla）都屬于羅氏公司，Perjeta和Kadcyla是羅氏延長Herceptin生命周期的兩種研發(fā)策略

 

　　目前全球已經(jīng)上市的靶向HER2單克隆抗體原研藥有3個(gè)，分別是Herceptin（trastuzumab，曲妥珠單抗）、Perjeta（pertuzumab，帕妥珠單抗）和Kadcyla（trastuzumab emtansine，曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物），均屬于羅氏公司。去年，這3個(gè)藥物的全球銷售額分別為70.14億、21.96億和9.14億瑞士法郎，五年復(fù)合增長率分別為3.6%、61.1%和40.6%，后兩者的增速明顯超過Herceptin。

 

 

　　Herceptin目前已獲批的適應(yīng)癥包括：HER2陽性的早期乳腺癌的輔助治療、與紫杉醇聯(lián)用一線治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、單藥治療已接受過一種或多種化療方案的患者以及與化療藥物聯(lián)用治療先前未經(jīng)治療的HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管連接部癌癥。

 

　　Perjeta獲批的適應(yīng)癥是與Herceptin及化療藥物聯(lián)用治療HER2陽性的、有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌等。也就是說，Perjeta的使用是基于Herceptin的聯(lián)合用藥。

 

　　Kadcyla目前獲批的唯一適應(yīng)癥是先前接受Herceptin與紫杉醇的聯(lián)合用藥治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的HER2陽性的乳腺癌。Kadcyla的主要成分trastuzumab emtansine是在trastuzumab的基礎(chǔ)上連接小分子細(xì)胞毒藥物研制而成。

 

　　因此可以認(rèn)為，Perjeta和Kadcyla的研發(fā)是羅氏借助治療的層次性延長Herceptin生命周期的兩種不同策略（腫瘤耐藥性的出現(xiàn)、新適應(yīng)癥拓展、專利懸崖等多種因素都會(huì)影響Herceptin的市場(chǎng)前景）。從銷售情況來看，這兩種策略都取得了顯著的成效。

 

　　近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫療法成為腫瘤治療領(lǐng)域最大的熱門。而從已獲批藥物的適應(yīng)癥和臨床在研的適應(yīng)癥來看，乳腺癌和胃癌并未成為各大藥企免疫檢查點(diǎn)抑制劑爭(zhēng)相涉足的熱門領(lǐng)域。因此可以預(yù)見，在未來的幾年內(nèi)HER2陽性的乳腺癌和胃癌依然是靶向HER2抗體類藥物的天下（包括Herceptin及其衍生產(chǎn)品，以及其他靶向HER2的抗體類藥物）。

 

 

　　國內(nèi)在研的靶向HER2單克隆抗體藥物可分為3類：第一類是Herceptin的生物類似藥，第二類是Perjeta和Kadcyla的生物類似藥，第三類是同靶點(diǎn)創(chuàng)新藥

 

　　文章《Cancer Statistics in China， 2015》基于國家癌癥登記中心的登記數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，2015年中國新增乳腺癌的發(fā)病人數(shù)約27.24萬人，胃癌發(fā)病人數(shù)約67.91萬人。考慮HER2陽性患者的比例和中晚期患者的比例，國內(nèi)每年新增的適用HER2靶向藥治療的患者人數(shù)約有10萬人。而據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，自2002年赫賽汀進(jìn)口到國內(nèi)以來，增長迅速且穩(wěn)定，過去五年的復(fù)合增長率高達(dá)18%?？梢姡召愅≡趪鴥?nèi)的市場(chǎng)遠(yuǎn)未得到覆蓋。于是，靶向HER2抗體類藥物的研發(fā)如火如荼。

 

　　赫賽汀生物類似藥研發(fā)方面，根據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心的數(shù)據(jù)，截至2018年上半年，共有9家企業(yè)申報(bào)了Herceptin生物類似藥的臨床試驗(yàn)（不包括撤回批件的企業(yè)）。

 

 

　　從臨床試驗(yàn)進(jìn)度來看，復(fù)宏漢霖、安科生物和沃森生物（嘉和生物）進(jìn)度最快。復(fù)宏漢霖的赫賽汀生物類似藥HLX02正在進(jìn)行包括歐洲國家在內(nèi)的國際多中心臨床Ⅲ期試驗(yàn)，日前該公司宣布與英國Accord Healthcare Limited簽約，授權(quán)該公司在歐洲53個(gè)國家和中東及北非地區(qū)17個(gè)國家對(duì)HLX02進(jìn)行獨(dú)家商業(yè)化，顯示出復(fù)宏漢霖對(duì)HLX02的信心以及國際化的視野和雄心。安科生物和嘉和生物的相應(yīng)生物類似藥的Ⅲ期臨床也在進(jìn)行中，獲批也是大概率事件。

 

　　Perjeta和Kadcyla的生物類似藥方面，國內(nèi)申報(bào)相對(duì)較少，截至2018年上半年能夠查到的臨床批件共4個(gè)。

 

 

　　這幾個(gè)申報(bào)品種中，齊魯制藥的重組抗HER2結(jié)構(gòu)域Ⅱ人源化單克隆抗體注射液為Perjeta的生物類似藥，已進(jìn)入臨床Ⅰ期試驗(yàn)（CTR20170991），登記信息顯示其適應(yīng)癥為晚期乳腺癌。其他3個(gè)品種為Kadcyla的類似藥，筆者目前尚未查到臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息。

 

　　而靶向HER2的創(chuàng)新抗體藥物，截至2018年上半年有8家企業(yè)就8個(gè)品種申報(bào)臨床試驗(yàn)，其中進(jìn)度最快的是榮昌生物的ADC藥物，目前Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在招募患者，適應(yīng)癥為HER2陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（CTR20180492）和尿路上皮癌（CTR20180438）。

 

 

　　這些創(chuàng)新型的HER2靶向性抗體類型以ADC藥物為主，共有4個(gè)。也有單克隆抗體（麗珠單抗的重組抗HER2結(jié)構(gòu)域Ⅱ人源化單克隆抗體注射液），還有近年來興起的雙特異性抗體（友芝友和康寧杰瑞的產(chǎn)品）。另外，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院、廣州復(fù)大腫瘤醫(yī)院等單位也在開發(fā)靶向HER2的CAR-T療法。

 

 

　　未來幾年，國內(nèi)HER2陽性的乳腺癌和胃癌的市場(chǎng)以赫賽汀與其生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)為主旋律。Perjeta和Kadcyla的生物類似藥的表現(xiàn)取決于原研藥的推廣情況，創(chuàng)新型的抗體藥物可能也會(huì)逐步擁有自己的一席之地

 

 

 

　　去年7月，赫賽汀進(jìn)入國家醫(yī)保乙類目錄，談判價(jià)格為7600元/支，相比原中標(biāo)價(jià)下降了67%。參照國外的市場(chǎng)滲透情況和國內(nèi)的支付環(huán)境，筆者認(rèn)為生物類似藥只有最終價(jià)格相比原研藥至少降低15%，才可能具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。相信，控制生產(chǎn)成本和營銷成本進(jìn)而控制價(jià)格，并通過談判進(jìn)入醫(yī)保，是國內(nèi)這些赫賽汀生物類似藥項(xiàng)目已進(jìn)入開發(fā)后期的企業(yè)所要著重考慮的問題。

 

　　據(jù)國內(nèi)券商測(cè)算，國內(nèi)曲妥珠單抗的市場(chǎng)規(guī)模約為55億元，如果生物類似藥的價(jià)格降幅為15%～30%，市場(chǎng)滲透達(dá)到30%～50%，則其市場(chǎng)規(guī)模約在20億～32億元之間。復(fù)宏漢霖、安科生物和嘉和生物的生物類似藥研發(fā)最為領(lǐng)先，可能率先進(jìn)入市場(chǎng)，3家企業(yè)爭(zhēng)奪，這一市場(chǎng)還是非常有吸引力。當(dāng)然，也需要關(guān)注國外上市的生物類似藥如Ogivri的跨國競(jìng)爭(zhēng)。

 

 

 

　　從Perjeta和Kadcyla的使用方式來看，這兩個(gè)同靶點(diǎn)的新型抗體藥物的使用都是基于與Herceptin的聯(lián)合使用。目前Herceptin在全球范圍內(nèi)處于一線用藥的位置，Perjeta需要與Herceptin聯(lián)合使用，而Kadcyla則明顯是Herceptin單藥或與化療藥物聯(lián)合用藥之后的二線用藥。

 

　　筆者認(rèn)為，出于既有的用藥策略，這樣的用藥層次在國內(nèi)也不會(huì)有大的改變，因此Perjeta和Kadcyla的生物類似藥應(yīng)該與原研藥一樣，不會(huì)與赫賽汀競(jìng)爭(zhēng)一線用藥的地位，而是與原研藥Perjeta和Kadcyla競(jìng)爭(zhēng)聯(lián)合用藥和二線用藥的市場(chǎng)。

 

　　因此，Perjeta和Kadcyla的生物類似藥未來的市場(chǎng)表現(xiàn)取決于原研藥的推廣情況。Perjeta和Kadcyla的銷售額近五年的復(fù)合增長率分別達(dá)61.1%和40.6%，增長迅速，逐步放量的趨勢(shì)非常明顯。但由于Perjeta是與Herceptin聯(lián)合用藥，而Kadcyla的定價(jià)較高，因此對(duì)于國內(nèi)市場(chǎng)而言，也需要生物類似藥有相當(dāng)?shù)慕祪r(jià)幅度，才能使得廣大患者可以承受。

 

 

 

　　相比生物類似藥，創(chuàng)新藥研發(fā)的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更大，市場(chǎng)情況也要依適應(yīng)癥和相應(yīng)臨床效果而定，變數(shù)更大。對(duì)于創(chuàng)新藥，其競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)是具有更優(yōu)的臨床效果或提供突破性的治療方式。

 

　　靶向HER2的創(chuàng)新單克隆抗體或ADC藥物，臨床效果無法預(yù)測(cè)，市場(chǎng)推廣存在變數(shù)，與既有藥物相比同時(shí)承受研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)。唯有在效果非劣的情況下降低價(jià)格或者在價(jià)格相差不大的情況下顯示臨床數(shù)據(jù)的差異化，才有可能擁有生存空間。

 

　　友芝友的靶向HER2和CD3的雙特異性抗體是近年來較為流行的抗體藥物新形式，在保留抗體藥物原有作用機(jī)制的前提下引導(dǎo)T細(xì)胞的殺傷作用，實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫。目前這類設(shè)計(jì)在全球范圍內(nèi)正在廣泛確證之中，希望能給患者帶來更好的治療效果。

 

　　康寧杰瑞的注射用重組人源化抗HER2雙特異性抗體和上海醫(yī)藥的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體組合物本質(zhì)上與Herceptin/Perjeta聯(lián)合用藥是一樣的思路，臨床效果上有希望實(shí)現(xiàn)明顯的差異化。

 

　　CAR-T治療也是近年來興起的治療方法。對(duì)于靶向HER2的CAR-T療法而言，由于適應(yīng)癥是實(shí)體瘤，治療效果有待驗(yàn)證。另外，在國內(nèi)，支付能力的羸弱可能會(huì)嚴(yán)重制約細(xì)胞治療的市場(chǎng)推廣。因此，筆者認(rèn)為，CAR-T治療在未來數(shù)年內(nèi)都很難在國內(nèi)成為靶向HER2的一線療法。

 

 

　　隨著羅氏增加產(chǎn)能，赫賽汀“藥荒”現(xiàn)象會(huì)逐步緩解；加之未來生物類似藥的逐個(gè)上市，價(jià)格進(jìn)一步降低，國內(nèi)市場(chǎng)有望建立一個(gè)更為正?；?strong>藥品供求關(guān)系。