中國孩子還差幾支疫苗？國產(chǎn)化競爭是彌補(bǔ)差距的最佳途徑

　　醫(yī)藥網(wǎng)4月26日訊　4月25日為全國第32個(gè)兒童預(yù)防接種日，本周也是世界免疫周。本文總結(jié)了我國實(shí)施免疫規(guī)劃政策40周年來的成就，同時(shí)也指出其與世界平均水平的差距；提出新疫苗供給不足和定價(jià)高昂制約了我國持續(xù)擴(kuò)大兒童免疫范圍，而充分的國產(chǎn)化競爭才是提供全面保護(hù)、促進(jìn)疫苗可及性的最有效途徑。

 

　　接種疫苗是國際社會(huì)公認(rèn)的保護(hù)兒童免于受到可預(yù)防的傳染病侵襲最有效最經(jīng)濟(jì)的手段，每年能避免200萬～300萬例死亡。目前全球基本疫苗的接種覆蓋率為86%，全世界估計(jì)仍有1950萬嬰兒沒有獲得基本疫苗1，幾乎是全球兒童的五分之一。這造成每年有大約150萬兒童死于腹瀉、肺炎等疫苗可預(yù)防疾病。此外，還有成千上萬的兒童飽受嚴(yán)重或永久致殘疾病的折磨2。近年來，我國免疫規(guī)劃接種率持續(xù)保持在99%以上，已經(jīng)成功消滅了天花和脊髓灰質(zhì)炎。但我們也看到，我國免疫規(guī)劃尚與很多國家存在差距。要使用最新的疫苗全面保護(hù)我們的孩子，還需全社會(huì)多方共同努力。

 

 

　　根據(jù)《疫苗流通和預(yù)防接種管理?xiàng)l例》，疫苗分為兩類。一類疫苗為國家免費(fèi)向公民提供的，也就是全體適齡人群都應(yīng)該適時(shí)得到免費(fèi)接種的疫苗，如乙肝疫苗、卡介苗、百白破疫苗等。二類疫苗則為自愿、自費(fèi)接種的其他疫苗，如肺炎球菌疫苗、流感疫苗、狂犬疫苗等。1978年，中國響應(yīng)世界衛(wèi)生組織（WHO）號(hào)召，開始實(shí)施擴(kuò)大免疫規(guī)劃（EPI），從當(dāng)初的4苗防6病，擴(kuò)大到如今的17苗防15病。

 

　　2016年11月頒布的“國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序說明” 3規(guī)定：應(yīng)按時(shí)完成對(duì)0-6歲適齡兒童免費(fèi)接種14種疫苗（表1），以盡早預(yù)防乙型肝炎、甲型肝炎、結(jié)核病、脊髓灰質(zhì)炎、百日咳、白喉、破傷風(fēng)、麻疹、流行性腦脊髓膜炎、流行性乙型腦炎、風(fēng)疹、流行性腮腺炎等12種嚴(yán)重威脅兒童健康的疾病。

 

　　表1 國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序表（2016年版）

 

　　注：1.選擇乙腦減毒活疫苗接種時(shí)，采用兩劑次接種程序。選擇乙腦滅活疫苗接種時(shí)，采用四劑次接種程序；乙腦滅活疫苗第1、2劑間隔7～10天；

 

　　2.選擇甲肝減毒活疫苗接種時(shí)，采用一劑次接種程序。選擇甲肝滅活疫苗接種時(shí)，采用兩劑次接種程序。

 

 

　　WHO于1974年設(shè)立了EPI，以幫助各國兒童從疫苗接種中受益。目前WHO為全世界兒童推薦接種的疫苗覆蓋了10種疾病，并為不同疾病流行地區(qū)兒童推薦了預(yù)防另外12種疾病的疫苗（表2）。

 

　　表2 中國與美國、WHO推薦疫苗對(duì)比

 

　　相比之下，肺炎球菌結(jié)合疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗、輪狀病毒疫苗和b型流感嗜血桿菌疫苗尚未納入我國免疫規(guī)劃，目前均作為自費(fèi)接種的二類疫苗。根據(jù)WHO的推薦，一些國家已經(jīng)將這4種疫苗納入了國家免疫規(guī)劃（表3），為本國兒童提供更全面的保護(hù)。

 

　　表3 未納入我國免疫規(guī)劃的4種疫苗的全球覆蓋情況1及國內(nèi)供應(yīng)情況

 

　　*人乳頭瘤病毒疫苗（2價(jià)）覆蓋率僅按適齡女性人口計(jì)算

 

　　** 2018年4月12日默沙東輪狀病毒疫苗在中國獲批，但未全面上市。

 

　　可以看到，這4種疫苗都相對(duì)較新。尤其在一家進(jìn)口廠商獨(dú)占市場的情況下，無論是生產(chǎn)、供應(yīng)能力，還是價(jià)格的可負(fù)擔(dān)性，都令他們無法作為國家免費(fèi)提供的一類疫苗，為中國兒童提供全面免疫。

 

　　國內(nèi)唯一的肺炎球菌結(jié)合疫苗為輝瑞生產(chǎn)的13價(jià)疫苗，2016年底獲批登陸中國。此前國內(nèi)的23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗僅能為2歲以上的人群提供免疫，2歲以下兒童的肺炎疫苗一度處于真空狀態(tài)。目前13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗在全國各預(yù)防接種門診的定價(jià)約在700～800元/劑，3～4劑的完整免疫花費(fèi)可達(dá)兩、三千元。在收入較高的地區(qū)，由于斷貨現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，在某些私立診所，加上接種費(fèi)和接種前后的診療費(fèi)，完成全部3～4劑免疫的花費(fèi)甚至?xí)_(dá)到六、七千元。自費(fèi)接種對(duì)于低收入家庭、甚至是中等收入家庭都是需要慎重考慮的決定。

 

　　無獨(dú)有偶，WHO推薦為9-14歲青少年女性接種人乳頭瘤病毒疫苗，目前國內(nèi)也僅有一種進(jìn)口2價(jià)疫苗可接種，需接種3劑（我國批準(zhǔn)的4價(jià)疫苗適用于20歲以上女性），價(jià)格為580元/劑。即使按照WHO推薦只接種2劑，價(jià)格也不菲。

 

 

　　新疫苗為人們提供了更有力的免疫保護(hù)，但也帶來相應(yīng)的可負(fù)擔(dān)性問題，在引入初期尤為明顯。這不單是中國正在面對(duì)的問題。

 

　　從全球數(shù)據(jù)來看，由于新疫苗的不斷引入，兒童免疫接種的價(jià)格一直在攀升。無國界醫(yī)生2015年發(fā)布的報(bào)告《正確的注射：掃除獲得可負(fù)擔(dān)和更適用疫苗的障礙》中指出，在大部分非洲國家，隨著新疫苗的引入，兒童接種疫苗的價(jià)格高達(dá)2001年的68倍——根據(jù)聯(lián)合國兒童基金會(huì)（UNICEF）及全球疫苗免疫聯(lián)盟（GAVI）的最低采購價(jià)。2001年，為一名兒童實(shí)施6種疾病的免疫所需費(fèi)用為0.67美元；2014年，可免疫的疾病達(dá)到12種（2倍），但完成全面的疫苗接種價(jià)格已飆升至45.59美元。圖1可以看到，2010年起，由于肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV）和人乳頭瘤病毒疫苗（HPV）的引入，疫苗價(jià)格兩度飆升。根據(jù)廠商全球分級(jí)定價(jià)的原則，在中等收入及發(fā)達(dá)國家，其疫苗定價(jià)更高、漲幅可能更大。

 

　　圖1 全面免疫兒童所需的全球最低疫苗價(jià)格走勢

 

　　我國無法及時(shí)將新疫苗納入國家免疫規(guī)劃的一類疫苗，其原因顯而易見。一是供應(yīng)量無法保障，二是價(jià)格不可負(fù)擔(dān)，這兩方面又互相影響。

 

　　國家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示2017年我國出生人口1723萬人，僅憑一、兩家進(jìn)口廠商的生產(chǎn)供應(yīng)能力，要覆蓋中國每年新增上千萬兒童的免疫需求，難度顯而易見。輝瑞的13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗自2017年上市，共計(jì)簽發(fā)71萬人份，當(dāng)年銷量約50萬人份，相當(dāng)于僅有不到3%的兒童能夠獲得保護(hù)，這與42%的全球覆蓋率相去甚遠(yuǎn)。以當(dāng)前兩、三千元的市場價(jià)格，將其納入國家免疫規(guī)劃不切實(shí)際。而在二類疫苗定價(jià)全面放開的今天，薄利多銷、以量換價(jià)的策略從成本效益分析來看，對(duì)廠商來說可能并不是達(dá)到最大利潤的優(yōu)選策略。

 

　　如果提高其產(chǎn)品的覆蓋率并不是廠商的最優(yōu)策略，那么這個(gè)公共衛(wèi)生的巨大缺口，如何填補(bǔ)？

 

 

 

　　我國的免疫規(guī)劃覆蓋率達(dá)到99%，主要?dú)w功于國產(chǎn)疫苗。2017 年批簽發(fā)的50種疫苗中，我國能自行生產(chǎn)46種；國產(chǎn)疫苗簽發(fā)約6.94 億人份；進(jìn)口疫苗僅約 0.18 億人份。在未納入國家免疫規(guī)劃的4種疫苗中（表3），輪狀病毒疫苗和b型流感嗜血桿菌疫苗在國產(chǎn)廠商的支撐下，覆蓋率已與全球平均水平相當(dāng)。而完全依賴進(jìn)口的肺炎球菌結(jié)合疫苗和人乳頭瘤病毒疫苗，則遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于全球水平。

 

　　過去，國內(nèi)疫苗創(chuàng)新能力弱，僅能通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓或者在進(jìn)口產(chǎn)品專利到期之后仿制。進(jìn)口疫苗廠商為維護(hù)其產(chǎn)品的市場壟斷地位，在我國設(shè)置了高密度的專利叢林，進(jìn)而維持其高昂的售價(jià)。無法繞過這些專利壁壘，研發(fā)并銷售同類疫苗就有侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。近年來隨著國內(nèi)生物制藥創(chuàng)新能力的增強(qiáng)，我國已經(jīng)可以針對(duì)同一疾病研制具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的疫苗。國產(chǎn)化的競爭，有望加速增加供應(yīng)、拉低價(jià)格，最終促進(jìn)新疫苗的全面可及性。

 

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前正在研發(fā)肺炎球菌結(jié)合疫苗的國內(nèi)廠商有6家。其中云南沃森的13 價(jià)肺炎結(jié)合疫苗已率先完成臨床試驗(yàn)，并于2018 年 4 月被國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心納入優(yōu)先審評(píng)品種，加速審批。研發(fā)人乳頭瘤病毒疫苗的國內(nèi)廠商有7家，其中廈門萬泰的2價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗已于2017年11月率先遞交了新藥注冊申請。兩家預(yù)計(jì)年產(chǎn)能均可達(dá)千萬劑，將極大緩解進(jìn)口疫苗供應(yīng)有限的問題。

 

　　另一方面，未來國產(chǎn)疫苗的定價(jià)仍然可能阻礙疫苗的全面可及，僅有少數(shù)廠商參與競爭的市場仍然面臨著“聯(lián)合壟斷”的風(fēng)險(xiǎn)。輝瑞和葛蘭素史克擁有目前全球唯二的兩支肺炎球菌結(jié)合疫苗（分別為PCV-13和PCV-10），他們的全球定價(jià)策略都依據(jù)當(dāng)?shù)厥杖胨蕉鄳?yīng)調(diào)整。后者由于可預(yù)防血清型較少（10價(jià)）而價(jià)格稍低，但整體定價(jià)趨勢與輝瑞完全相同（圖2）。輝瑞13價(jià)疫苗目前在作為發(fā)展中國家的中國，其定價(jià)已與美國政府采購價(jià)相差無幾。

 

　　圖2 兩種肺炎球菌結(jié)合疫苗全球定價(jià)

 

　　從全球藥物價(jià)格變化歷史可見，充分的競爭能夠迅速拉低價(jià)格，提高用藥可及性。如治療艾滋病的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒一線藥物，市場價(jià)格從2000年的1萬美元/年降至2011年的不到100美元，使得能夠獲得治療的患者從10萬人猛增至2000萬人。這完全得益于來自仿制藥的充分競爭。我們有理由相信，隨著后續(xù)更多國產(chǎn)同類疫苗的上市，充分的市場競爭能夠真正滿足公共衛(wèi)生的需求，使得我國有條件將質(zhì)優(yōu)、價(jià)廉的新疫苗納入國家免疫規(guī)劃，為更多中國兒童提供全面的保護(hù)。

 

 

　　1.WHO實(shí)況報(bào)道。

 

　　2.蓋茨基金會(huì)呼吁提升疫苗覆蓋率：貧窮地區(qū)冷藏疫苗變得更困難。

 

　　3.國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明（2016年版）。

 

　　4.國家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫。

 

　　5.2017年生物制品批簽發(fā)年報(bào)。

 

　　6.Global estimates of human papillomavirus vaccination coverage by region and income level： a pooled analysis.

 

　　7.The Right Shot： Bringing Down Barriers to Affordable and Adapted Vaccines.